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揭示免疫系统靶向维生素B12途径来中和结核杆菌机制
来源/作者:生物?#21462; ?#26085;期:2019-11-22

全世界有将近18亿人感染了结核分枝杆菌(Mtb),这是一?#27542;?#35265;且偶而致命的细菌,它每年引起数百万例结核病。这种细菌已经与人类进化了数千年,为了自身的利益,想出了从人类宿主那里抢夺营养物质的方法。人类也有同样复杂的反击方式。

在一项新的研究中,来自美国密歇根大学和哈佛大学的研究人员发现了一种特定的机制:免疫系统利用一?#27542;?#20026;衣康酸(itaconate)的“武器”靶向结核分枝杆菌。相关研究结果发表在2019年11月1日的Science期刊上,论文标题为“Itaconyl-CoA forms a stable biradical in methylmalonyl-CoA mutase and derails its activity and repair”。

维生素B12的化学结构,图片来自Wikipedia。

人们直到最近才发现当受到攻击时,免疫系统会大量产生衣康酸。到目前为止,衣康酸如何让这种致病性细菌缴械投降在?#25345;殖?#24230;上仍然是一个谜。

结核分枝杆菌隐藏在人体免疫细胞内,利用胆固醇获取生长和增殖所需的能量。在此过程中,这种细菌会产生一?#27542;?#20026;丙酸(propionate)的有毒中间体,它必须清除这种物质。

一种清除丙酸的策略依赖于源自人类宿主的维生素B12。论文通讯作者、密歇根大学生物化学系教授Ruma Banerjee博士说,“B12是一种非常有趣的维生素,这是因为我们的细胞需要它的浓度很低,可能是所有维生素中浓度最低的,但它是生命所必需的。”

早在六十多年前,人们就已发现了这种维生素的一种生物活性形式,称为辅酶B12,它参与细胞代谢。辅酶B12允许非常复杂的化学?#20174;?#22312;细菌和人类细胞中发生,这是因为它会释放自由基(即未成对的电子),从而使得非常具有挑战性的化学?#20174;?#25104;为可能。

通常,自由基非常不稳定,因此寿命短。Banerjee说,“在体内,自由基会引起细胞损伤和DNA损伤,这是因为它们具有很高的?#20174;?#24615;。”她解释说,辅酶B12产生的这对自由基---称为双自由基(biradical)---活性很强,这就提出了一个问题,即依赖于辅酶B12的甲基丙二辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase, MCM)如何能够包含和使用这个双自由基。

在这项新的研究中,这些研究人员能够证实衣康酸的活化形式,即衣康酸-辅酶A(itaconyl-CoA),在结核菌中阻断B12依赖性途径,阻止它们利用丙酸生长。Banerjee说,它作为一种诱饵来做到这一点,“诱导这种B12依赖性酶使用itaconyl-CoA作为底物,这随后导致其中的一个自由基自杀。”

此外,itaconyl-CoA/辅酶B12?#20174;?#20135;生了一种稳定的双自由基,这种稳定的双自由基可?#20013;?#19968;个多小时,而不是快速消失。这使得论文第一作者、密歇根大学生物化学系的Markus Ruetz博士与密歇根大学化学系的Markos Koutmos博士领导的一个结构生物学团队合作,培养出这种含有稳定双自由基的B12依赖性酶的晶体,并获得它的三维结构。

Ruetz说,“这是第一次有人观察到这种双自由基。”Koutmos补充说,“理解酶如何利用这种?#20174;?#24615;可能有助于我们改变这种方法的用途,并且可能在化学方面具有无价的价值。”

这一新发现也可以解释为什么3%~5%的人类携带突变基因。Banerjee说:“除了B12水?#32564;?#20302;外,CLYBL基因发生突变的人没有明显的不良?#20174;Α!?#20182;推测这有助于预防感染。

【关键词】辅酶 丙酸 衣康酸
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